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免疫系统为何对癌细胞作用不大?

信息来源: 发布时间:2013-6-1

就像猫鼠游戏,癌细胞会耍一些诡计,来躲避免疫系统的破坏。当癌细胞疯狂分裂形成肿瘤之时,它们能够安然地“隐身”在巨噬细胞(吞噬凋亡细胞和危险入侵物的重要免疫细胞)的雷达之下。

当前,许多的抗体药物都是在某种程度上通过标记肿瘤细胞,促使巨噬细胞破坏这些细胞,来治疗癌症患者。尽管这些药物延长了患者生命,但它们并不总能够很好地发挥作用,部分原因在于癌细胞通过向免疫细胞发送一种“别吃我”(don't eat me)信号,进行了抵抗。

现在,斯坦福医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员生成了一种可以关闭这一信号的小蛋白,证实在小鼠体内它可以显著提高抗体药物缩小肿瘤的效力。相关研究论文刊登在了近期出版的《科学》(Science)和《PNAS》杂志上。

负责传播这种“别吃我”信号的蛋白被称作为 CD47 ,保护白血病细胞和其他细胞免受巨噬细胞的攻击。2012年,这组研究人员报告称,开发出一种抗体可以阻断癌细胞的 CD47 ,刺激巨噬细胞破坏小鼠体内的肿瘤。虽然这种抗体疗法非常有前景,但也存在缺陷:例如,它们的尺寸相对较大,使得它们不容易穿透肿瘤,并且它们还具有毒副作用。研究人员进一步测试了另一种阻断 CD47 的方法。

在这项最新研究中,科学家开始研究了一种叫做 SIRPα 的蛋白, SIRPα 伸出巨噬细胞表面与 CD47 结合,接收肿瘤细胞的“别吃我”信号。他们的想法是,设计一种自由漂浮的合成 SIRPα 来阻断 CD47 ,从而使得巨噬细胞真正的 SIRPα 无法结合到癌细胞上。研究人员合成了许多版本的 SIRPα 蛋白,确定了它们的结构,发现两种形式的 SIRPα 蛋白能够更紧密地结合 CD47 ,相比于天然 SIRPα 受体结合力高 5 万倍。

将这些合成 SIRPα 添加到癌细胞和巨噬细胞培养皿中,研究人员发现它们并没有起太大的作用,巨噬细胞仍旧忽视癌细胞。研究人员意识到,肿瘤特异性的抗体药物是首先引起巨噬细胞对癌细胞注意的必要条件。当他们投入一种肿瘤特异性的抗体药物时,组合疗法对细胞培养物以及移植癌细胞的小鼠发挥了强大的作用。例如,只给予利妥昔单抗(rituximab)或 SIRPα 蛋白,小鼠体内的淋巴瘤只是生长更为缓慢,而用两种药物联合治疗的大多数小鼠肿瘤在 7 个月内几乎消失。研究人员证实将 SIRPα 添加到乳腺癌药物赫赛汀(曲妥珠单抗,Herceptin)中也可以更快速地缩小乳腺癌小鼠体内的肿瘤。研究人员表示,在这个过程中,SIRPα 削弱了癌细胞保护自身免受破坏的能力。

由于合成 SIRPα 蛋白相对无毒,研究人员计划将它快速开发为一种实验性药物,尽快开展人体测试。


 

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