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中国学者发现新型Wnt/β-catenin信号通路小分子活化剂

信息来源: 发布时间:2013-7-30

日前,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、昆明植物研究所等机构的研究人员,通过筛查石蒜碱衍生物合成化学库,发现了一个新型的 Wnt /β-catenin 信号通路小分子活化剂,并证实它是通过影响 Axin -LRP5/6相互作用从而对 Wnt 信号通路发挥效应的。

Wnt 信号转导通路是一类高度保守的胚胎发育必需信号转导通路,在动物体早期发育中决定背腹轴形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件,并直接控制增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞命运;且与肿瘤发生密切相关。

在这项研究中,研究人员通过筛查一个石蒜碱衍生物合成化学库,发现了一个 Wnt /β-catenin 信号通路活化剂:4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine(HLY78),并证实它以 Wnt 配体依赖性方式发挥作用。

Axin 分子是 Wnt 信号途径中一个十分重要的骨架蛋白,过去的研究表明生物体内存在多种方式调节 Axin 的功能从而影响 Wnt 信号途径的生物学作用。研究人员证实,新型小分子活化剂 HLY78 通过靶向 Axin 的 DIX 结构域,促使 Axin 与 LRP6 结合,由此促进了 LRP6 磷酸化和 Wnt 信号转导。此外,研究人员还确定了 Axin 上与 HLY78 结合的几个关键残基,证实 HLY78 有可能削弱了 Axin 的自身抑制。在斑马鱼实验中,研究人员证实 HLY78 可与 Wnt 在斑马鱼胚胎发育过程中协同发挥作用,并提高了斑马鱼保守造血干细胞(HSC)标记物 runx1 和 cmyb 的表达。

新研究采用一种 Wnt 特异性的小分子,不仅提供了关于 Wnt /β-catenin 信号通路调控的一些新认识,对于推动造血干细胞扩增的临床应用也具有重要意义。

上述研究论文在线刊登在了近期出版的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。来自中科院上海生命科学研究院的李林(Lin Li)院士和中科院昆明植物研究所的郝小江(Xiaojiang Hao)研究员是这篇论文的共同通讯作者。李林院士的主要研究方向为细胞信号转导与调控的分子机制与功能。郝小江研究员主要从事促智新药KMBZ-009的研究、药用植物的化学研究及药物合成基础研究。


 

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