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北京大学全军民、汪涛等解析保罗样蛋白激酶1自抑制调控的结构基础

信息来源: 发布时间:2013-7-30

日前,来自北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院的研究人员发现了, Polo 样激酶1( Polo -like kinase 1, PLK1 )抑制的结构基础,相关论文“Structural basis for the inhibition of Polo -like kinase 1”发表在7月28日的《自然结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上。

北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院的汪涛(Tao Wang)教授和全军民(Junmin Quan)副教授是这篇论文的共同通讯作者。

Polo 样激酶( Polo -like kinase ,PLKs)是广泛存在于真核生物中的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。哺乳动物中包括 PLK1 、PLK2、PLK3和PLK4。它们在细胞周期各时相中都发挥重要作用。目前,对于 PLK1 的研究最透彻。

过去的研究证实, PLK1 随有丝分裂进程定位于不同位点,调节分裂期进入、纺锤体形成和胞质分裂等过程。 PLK1 能够与磷酸化的停靠蛋白结合,从而在不同空间被激活以满足其在细胞周期中的不同功能。 PLK1 还参与了G2和M期DNA损伤监测点的调节,是DNA损伤恢复后重新进入有丝分裂期的必需条件。此外, PLK1 在多种恶性肿瘤中存在过表达且与肿瘤发生密切相关,并在肿瘤治疗中靶向 PLK1 表现出良好的应用前景,被视作是有潜力的癌症治疗药物靶点。

PLK1 的整体结构包括N末端激酶结构域(kinase domain, KD )、C 末端 Polo 盒结构域( PBD 结构域)及中间连接区域。PBP 结构域调控了 Polo 样激酶在细胞中的定位和蛋白之间相互作用。 PLK1 的激酶结构域包括核定位信号区(NLS)、有丝分裂结束后的破坏盒(D-box),还有一段 T-loop,与 ATP 的结合和酶活性密切相关。此外,这个结构域也与 PLK1 的亚细胞定位及被募集到蛋白底物有关。正常情况下,激酶结构域与 PBD 结合,以一种类似相互抑制的形式存在,但目前对于这种自抑制的分子机制尚不清楚。

在这篇文章中,研究人员报道了分辨率为 2.3-Å,斑马鱼(Danio rerio) PLK1 KD 和 PBD 结构域,与黑腹果蝇微管相关蛋白 205(Map205PBM) 一个 PBD 结合模体构成的复合物的晶体结构。他们针对 KD - PBD - Map205PBM复合物整体结构, KD - PBD 互作细节,以及 PBD - Map205PBM 的互作细节进行了分析。结果显示, PBD 结合并固定了 KD 的铰链区,减低了 KD 的柔性。随后,研究人员采用GST pull-down 实验以及拟磷酸化突变体等方法,绘制出了 PLK1 多水平调控模型,证实通过磷酸化作用和磷酸肽结合可部分或完全地激活 PLK1 。

这一结构为了解 PLK1 的自抑制机制提供了框架,并阐明了PLK通过磷酸化作用或磷酸肽结合而激活的分子机制。


 

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